蔡原勇的評價推薦

主編按語·熊建萍教授

在臨床真實世界，對醫師最有啟發意義的就是病例分享，面對千變萬化的病人，如果能夠抓住臨床診治的核心，萬變不離其宗，病人是否獲得良好的長期生存，往往就在醫師的一個關鍵選擇，因此作為腫瘤臨床醫師，不斷學習最新知識，不斷總結臨床經驗，用心細緻分析病情變化極為重要。我們消化腫瘤團隊病床數達到200張，每年收治消化腫瘤1500人次，為我省消化腫瘤病人解除病痛努力拚博，獲得廣泛好評。本期病例分享，青年醫師不約而同選擇了自己行醫歷程中印象深刻的，給病人帶來較好療效的成功病例，我們看到從掌握基礎知識出發，推理臨床實踐和應用，在多線治療病情仍然進展危害病人生命時，儘可能根據精準醫學指導，選擇最新的免疫治療或靶向治療，使病人峰迴路轉柳暗花明重獲新生。

本期執行主編

熊建萍 教授

南昌大學第一附屬醫院腫瘤科主任醫師、二級教授、博士生導師

江西省政府特殊津貼獲得專家

中華醫學會腫瘤分會委員

中國女醫師協會臨床腫瘤分會常委

中國抗癌協會支持治療專業委員會常委/化療專業委員會常委/肺癌專委會常委

中國腫瘤臨床學會理事

第四期

熊建萍教授力薦：《FDFT1/FGFR2重排:膽管細胞癌中新發現的FGFR2變異且對安羅替尼治療敏感》

本文作者：南昌大學第一附屬醫院鄧軍項曉軍黃春葉 熊建萍

項曉軍 主任

南昌大學第一附屬醫院腫瘤科主任醫師、博士生導師

CSCO結直腸癌專委會委員

CSCO胰腺癌專委會青年委員

中國抗癌協會腫瘤支持治療專委會青年委員

北京癌癥防治學會胃癌防治專委會常委

鄧軍

南昌大學第一附屬醫院腫瘤中心醫師、副主任醫師、博士，碩士研究生導師

江西省腹部腫瘤個體化診治重點實驗室常務副主任

2020年江西省主要學科學術和技術帶頭人（青年）

以第一作者或共同通訊作者發表SCI論文10餘篇，累積IF>50分

留學歸國人員，主持國家自然科學基金1項，其餘省級項目6項

2018年江西省傑出青年基金獲得者

正文如下

摘要

既往研究報導，臨床上有10%-16%的晚期膽管細胞癌患者會出現FGFR2融合或重排，對FGFR2特異性抑制劑(TKIs)治療有效。本文報告1例晚期膽管癌患者，在經過一線標準化療後，因無法耐受化療相關不良反應，經基因檢測發現了一種全新的變異--FDFT1/FGFR2重排，但由於FGFR2特異性抑制劑在中國可及性差，價格昂貴，導致很多晚期膽管癌患者仍無法獲得精準靶向治療。Anlotinib是中國自主研發的一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能廣泛抑制FGFR 在內的多個靶點，有效減少腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖，達到抗腫瘤目的。我們嘗試用安羅替尼治療該患者，有趣的是，該患者經安羅替尼治療後腫瘤持續縮小，不良反應輕，提示安羅替尼治療對於FDFT1/FGFR重排可能有效，將來可能為這部分患者提供新的治療選擇。

前言

膽管細胞癌（CCA）是僅次於肝細胞癌（HCC）的第二大原發性肝惡性腫瘤，占原發性肝腫瘤的15%和消化系統腫瘤的3% [1]，其發病率及死亡率在全球大部分國家/地區呈不同程度的上升趨勢。手術切除仍是目前膽管細胞癌的主要治療手段，但只有大約三分之一的新診斷患者符合手術條件，且術後的復發率或轉移率高達70％，5年生存率僅為5%-10% [2]。

研究報導，在膽管細胞癌中，約有10-16%的患者會出現FGFR2融合或重排[3-4]，一些FGFR2的選擇性和非選擇性抑制劑正在進行臨床試驗[5，6]。目前批準用於晚期膽管癌的的FGFR2抑制劑在中國可及性差，價格昂貴，導致很多晚期膽管癌患者仍無法獲得精準靶向治療。

安羅替尼（Anlotinib）能有效抑制包含FGFR2在內的多個靶點及其介導的通路，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤增殖生長[7]。安羅替尼已被批準用於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）、晚期甲狀腺髓樣癌、轉移性腎細胞癌癌，和軟組織肉瘤等[8-12]。在這篇文章中，我們首次發現一例FDFT1/FGFR2重排的晚期膽管癌患者，經一線標準化療後，使用酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼治療後有效。

病例介紹

患者中年女性，45歲，2020年4月6日因上腹部疼痛15天首次就診於南昌大學第一附屬醫院。入院後2020年4月7日CT檢查提示肝內多發占位性病變並肝門部腫大淋巴結 ，頭顱磁共振及骨掃描未見明顯異常。2020年4月8日，B超引導下經皮膚肝臟穿刺活檢病理提示膽管細胞癌，免疫組化提示：CK19(+)，Hep(-)，CK7(+)，CK20(-)，Villin(+)，CDX2(+)，Gly(-)，HSP70(-)，CA125(-)，CD34(-)，Ki-67(40%+)，TTF1(-)（Fig1），患者診斷為IV期膽管細胞癌。肝功能分級（Child-Pugh分級標準）A級。飲酒史20年余，否認吸菸。既往B肝小三陽（B型肝炎表面抗原、e抗體及核心抗體陽性）5年余，未接受抗病毒治療。家族史無特殊。

2020年4月17日至2020年8月12日，患者接受了一線6個療程奧沙利鉑（100mg/m2，d1）聯合吉西他濱(1000mg/m2，d1和d8)靜脈化療，每3周1次，同時長期口服恩替卡韋膠囊抗B肝病毒治療。4程、6程化療後患者分別行CT複查提示肝內病灶較前減小（Fig 2）。

患者在化療期間出現III度血小板減少及白細胞減少的血液系統毒性，並出現II度噁心嘔吐、食慾減退的治療相關胃腸道反應，拒絕繼續化療。行NGS基因檢測發現患者存在FDFT1/FGFR2基因重排(Fig 3)，並再次行免疫組化提示：FGFR2蛋白高表達（Fig 4）。

目前，已獲FDA批準用於治療FGFR2融合或重排的轉移性膽管癌的藥物有Futibatinib（TAS-120）和Pemigatinib等，但由於國內該類抑制劑的可及性差，價格昂貴，患者接受不了該藥物治療。經過充分溝通，我們為患者選擇口服安羅替尼靶向治療。患者自2020年9月15日開始接受安羅替尼（8mg， d1-14，q3w）治療，口服安羅替尼4程、8程後複查CT提示肝內病灶較前持續縮小（Fig 5），根據RECIST 1.1評價標準，患者療效評價達部分緩解（PR）。安羅替尼治療期間患者耐受情況良好，僅出現1級口腔黏膜炎、2級手足綜合徵及1級血清甘油三酯升高（按CTCAE 5.0標準）。直到最近一次隨訪，患者一般情況良好，影像學複查提示腫瘤穩定。

討論

考慮到目前晚期膽管癌一線化療效益相對較小，缺乏有效的二線治療方案，且目前膽管癌患者免疫治療效果不佳，因此迫切需要新的治療方法。目前，在晚期膽管癌中已經發現了一些新靶點，如FGFR、IDH1/2等，使得靶向治療膽管癌成為一種可行的手段[13-15]。近年來，FGFR抑制劑在膽管癌領域大放異彩。Pemigatinib是一種靶向FGFR1/2/3的強效選擇性口服激酶抑制劑，通過阻滯FGFR及其下游信號通路而發揮抗腫瘤作用[16]。根據臨床研究結果，FDA已批準Pemigatinib 用於治療FGFR2融合或重排的轉移性膽管癌患者[17]。另外， FOENIX-CCA2研究的中期結果顯示：FGFR1-4小分子抑制劑--Futibatinib（TAS-120），在FGFR2融合或重排的轉移性膽管癌患者的治療中表現不凡^[18][27]。2021年4月3日，FDA已授予Futibatinib突破性藥物資格。目前，有多項針對膽管癌的FGFR抑制劑正在進行臨床研究，我們列舉了其中部分（Table 1）^{[19-25][28-31]}。

本文中報告的患者，在經過一線標準化療後，因無法耐受化療相關不良反應，經基因檢測發現患者出現了一種全新的變異--FDFT1/FGFR2重排，但由於FGFR2特異性抑制劑在中國可及性差，很多患者無法使用上該類藥物，失去靶向治療機會。研究表明，Anlotinib是中國自主研發的一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能廣泛抑制FGFR (FGFR1-4)、VEGFR (VEGFR1-3)， PDGFR (PDGFR-a和PDGFR-b)和c-kit等多個靶點，有效減少腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖，達到抗腫瘤目的[26]。我們嘗試用安羅替尼繼續治療，有趣的是，該患者經安羅替尼治療後腫瘤持續縮小，提示安羅替尼治療對於FDFT1/FGFR2重排可能有效，將來可能為這部分患者提供新的治療選擇。

項曉軍、熊建萍點評

目前針對膽管癌的治療方式並不多，一線的治療方式多是採用化療的方法，但效果並不是十分的理想，而且還經常會發生耐藥性。在膽管癌患者中，FGFR融合突變比較突出。研究數據顯示，膽管癌患者中有13%-20%的患者攜帶FGFR2融合突變，這些患者很有可能適合使用FGFR抑制劑。2020年4月FDA已批準Pemigatinib用於治療FGFR2融合或重排的晚期膽管癌患者。今年4月初，基於FOENIX-CCA2中期結果，Futibatinib也被FDA批準。我們在該病例中檢測到FDFT1/FGFR2重排這一新變異，但由於當時國內FGFR2特異性抑制劑可及性差，我們選擇安羅替尼靶向治療。安羅替尼能廣泛抑制FGFR2在內的多個靶點，患者經治療後療效較好，不良反應輕，為晚期膽管癌患者的靶向治療提供新選擇。

參考文獻

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31.Park JO., et al. Updated results of a phase IIa study to evaluate the clinical efficacy and safety of erdafitinib in Asian advanced cholangiocarcinoma (CCA) patients with FGFR alterations. J Clin Oncol 2019; 37(Suppl. 15): 4117.

未完待續

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